L’explorateur Sieur de Bienville et l’espagnol Hermando De Soto furent déjà chassés par les Indiens de Tupelo . La ville de Tupelo, dont le nom provient d’un mot Chicksaw signifiant : « Gum Pound », fut le lieu de la dernière bataille de la guerre de Sécession au Mississippi . C’est en 1801, qu’un traité fut signé entre les Blancs et les Indiens Chicksaw, en en 1832 qu’un nouveau traité de paix fut conclu . 
En 1936, une grande tornade ravagea la petite ville, faisant plusieurs victimes .